Multidrugresistente tuberculose in België 2005-2014

 

pdf bestandMultidrug-resistente tuberculose in België 2005-2014 (VIB2016-2) (1.41 MB)

Guido Groenen1, Wouter Arrazola de Oñate2, Sandrina Schol1,2, Maryse Wanlin1,3

Samenvatting

Tijdens de periode 2005 - 2014 schommelde het aantal tuberculosepatiënten met multidrug- resistente tuberculose in België tussen 10 en 20 per jaar, met een gemiddelde van 16,2. Zeventien van de 162 patiënten vertoonden extensief-resistente tuberculose. Bijna de helft (46,9%) van de multidrug-resistente tuberculose en 100% van de extensief-resistente tuberculosepatiënten was afkomstig uit Oost-Europa en de voormalige Sovjet-Unie. Multidrug-resistente tuberculose was gelinkt aan voorafgaande tuberculosebehandeling. Vooral bij  extensief-resistente  tuberculose  was 82,4% vroeger reeds behandeld, en 64,3% hiervan met tweedelijnsgeneesmiddelen. Met uitzondering van 4 gevallen als gevolg van nauw contact kon geen transmissie van multidrug- resistente tuberculose binnen de Belgische bevolking aangetoond worden. De meeste multidrug- resistente tuberculosepatiënten (86,8%) beëindigden hun behandeling met succes, ook in geval van extensief-resistente tuberculose(86,7%). Ditheeft temakenmetdekwaliteitvandezorgverstrekking, de vlotte beschikbaarheid van de tweedelijnsgeneesmiddelen (ook de allernieuwste) en de mogelijkheid beroep te doen op BELTA-TB-net. Dit netwerk is een door het RIZIV ondersteund project van de Belgian Lung and Tuberculosis Association dat de tuberculosebehandeling in het algemeen en de multidrug-resistente tuberculosebehandeling in het bijzonder toegankelijk maakt voor alle patiënten.

Inleiding

Volgens de meest recente ramingen van de Wereld- gezondheidsorganisatie (WGO) zou de wereldwijde tuberculose-incidentie 9 miljoen nieuwe gevallen per jaar bedragen, waarvan 480.000 (5,3%) met multidrug- resistente (MDR) tuberculose (TB) (1). De berekening van dit laatste cijfer is gebaseerd op de schatting dat 3,5% van de nieuwe TB-gevallen en 20,5% van de vroegerreedsbehandeldepatiënten MDR-TBvertonen. Het aantal gevallen met extensief-resistente  (XDR)  TB zou 43.200 bedragen, wat neerkomt op 9,0% van het totaal aantal MDR-TB-gevallen. De toenemende resistentie aan de tweedelijnsgeneesmiddelen waarmee MDR-TB behandeld wordt, vormt een ernstige bedreiging voor de volksgezondheid omdat de therapeutische opties beperkt zijn en het steeds lastiger wordt om gunstige therapieresultaten te verkrijgen (2).

Multidrug-resistente tuberculose

Resistentie van de tuberkelbacil aan ten minste de combinatie rifampicine/isoniazide.

Pre-extensief-resistente  tuberculose

Resistentie van de tuberkelbacil aan ten minste de combinatie rifampicine/isoniazide (MDR) met bijkomende resistentie ofwel aan één of meerdere inspuitbare tweedelijnsgeneesmiddelen (amikacine en/of capreomycine) ofwel aan één of meerdere fluoroquinolones.

Extensief-resistente tuberculose

Resistentie van de tuberkelbacil aan ten minste de combinatie rifampicine/isoniazide (MDR) met bijkomende resistentie zowel aan één of meerdere inspuitbare tweedelijnsgeneesmidde- len (amikacine en/of capreomycine) als aan één of meerdere fluoroquinolones.

Bij het begin van de 21e eeuw werd gevreesd dat ook in België MDR-TB aan een onstuitbare opmars begonnen was.  Maar  is  dit  inderdaad  het  geval?  Is MDR-TB een probleem in België? Vertoont MDR-TB in België bepaalde karakteristieken die van belang  zijn  voor de aanpak van deze ziekte? Komt XDR-TB ook voor? Zijn dergelijke extreme vormen van resistentie nog wel behandelbaar? Om een antwoord op deze vragen te vinden, analyseert dit artikel de gegevens van de MDR-TB-patiënten in België gedurende de periode 2005 - 2014. Het beginjaar werd gekozen omdat in 2005 het BELTA-TBnet-project van start ging. Hierdoor vielen de financiële belemmeringen van de MDR-TB- therapie weg en werden er veel meer gegevens op een gestandaardiseerde manier bijgehouden.

Belta-TBnet is een door het RIZIV ondersteund project, uitgevoerd door de Vereniging voor Respiratoire Gezondheidszorg en Tuberculose- bestrijding (VRGT) en FARES (Fonds des Affec- tions Respiratoires), dat er voor instaat dat alle TB-patiënten in België gratis behandeld kunnen worden. Dit is nuttig voor patiënten die geen so- ciale dekking hebben of het remgeld niet kunnen betalen, maar ook voor de MDR-TB-patiënten omdat de meeste MDR-TB-geneesmiddelen niet terugbetaald worden, ook niet indien de patiënt aangesloten is bij een ziekenfonds. Met uitzonde- ring van de fluoroquinolones en amikacine (waar- van 75% wordt terugbetaald indien de patiënt in orde is met de sociale zekerheid) zijn de MDR-TB- geneesmiddelen 100% ten laste van de patiënt. Meer informatie is te vinden op www.belta.be.

In dit artikel treden we niet in detail over de medisch-technische   aspecten   van   de   MDR-TB-diagnose  en -behandeling. Hiervoor wordt verwezen naar “Diagnose en Behandeling van tuberculose”. Praktische handleiding. Aanbevelingen voor artsen, VRGT 2010. Deze handleiding kan gedownload worden van www.belta.be of kan worden aangevraagd bij de VRGT, Eendrachtstraat 56, 1050 Brussel, info@vrgt.be.

De ernst van het multidrug -resistente tuberculoseprobleem in België

De MDR-TB-cijfers moeten gezien worden in het kader van de globale TB-cijfers in België, een land met een lage TB-incidentie. Het aantal nieuw geregistreerde patiënten is geleidelijk afgenomen van 1144 gevallen (11,0/100.000) in 2005 naar 959 (8,6/100.000) in 2014 (3).

Tijdens diezelfde periode bedroeg het totale aantal gediagnosticeerde MDR-TB-patiënten 162. Figuur 1 toont de MDR-TB-meldingen in absolute  aantallen  en als percentage van het totale aantal TB-patiënten. De grafiek vertoont een  aantal  schommelingen,  maar grosso modo kan gesteld worden dat zowel de aantallen (gemiddeld 16,2 per jaar) als het percentage (gemiddeld 1,6% per jaar) redelijk  stabiel  blijven.  Van een stijgende trend, waarvoor gevreesd werd  aan het begin van de eeuw, is geen sprake. Na 2012 wordt zelfs een daling gesuggereerd, maar gezien de reeds vermelde schommelingen, is het te vroeg om van een neerwaartse trend te  spreken.  Aangezien  de   behandeling   van   een   MDR-TB-patiënt meestal langer dan 1 jaar duurt, ligt het aantal patiënten dat gedurende het jaar behandeld wordt (de prevalentie) aanzienlijk hoger dan het aantal gemelde gevallen. De gemiddelde prevalentie bedraagt 38,0 per jaar, een ratio van 2,3 ten opzichte van het aantal jaarlijks gemelde gevallen.

Figuur 1 Meldingen van multidrug-resistente tuberculose in België 2005-2014 in absolute aantallen en als percentage van het totale aantal gemelde tuberculosegevallen

Meldingen van multidrug-resistente tuberculose in België 2005-2014 in absolute aantallen en als percentage van het to

 

Hoewel het aantal MDR-TB-patiënten niet toe- neemt, is er wel een evolutie in de ernst van de resistentiepatronen. Van de 162 patiënten vertonen er 45 (27,8%) een pre-XDR-TB en 17 (10,5%) een XDR-TB. Het merendeel van de XDR-stammen is resistent aan 10 tot 12 antibiotica,  maar  bij  sommigen  kan dit oplopen tot 14 of 15 (zie figuur 2). Figuur 3 toont het percentage XDR-, pre-XDR- en overige MDR-TB- patiënten per jaar aan. Het percentage van de pre-XDR- en XDR-patiënten samen bedroeg gemiddeld 19,1% in 2005 -2007. Na een abrupte stijging in 2008 bleef dit percentage schommelen rond een gemiddelde van 55,9% in 2008 - 2011. Vanaf 2012 wordt echter een kentering waargenomen. Het gemiddelde percentage 2012 - 2014 is gedaald naar 31,9% terwijl in  2013 voor het eerst in 8 jaar geen enkele XDR-patiënt geregistreerd werd. Maar ook hier is het te vroeg om van een neerwaartse trend te spreken.

Karakteristieken van multidrug-resistente tuberculosepatiënten

Er zijn meer mannelijke (64,2%) dan vrouwelijke MDR-TB-patiënten. Volgens de WGO is de man/ vrouw-ratio >1 in bijna alle landen van de wereld (1). De mediane leeftijd verschilt tussen de Belgische (55 jaar)  en  niet-Belgische  (32  jaar)  MDR-TB-patiënten.

Volgens de WGO is het percentage kinderen (<15  jaar) onder de MDR-TB-patiënten en in de algemene TB-patiëntenpopulatie nog steeds vergelijkbaar. Dit laatste wordt wereldwijd op 6,2% geschat. In België ligt dit percentage aanzienlijk lager: slechts 5 van de 162 MDR-TB-patiënten (3,1%) zijn kinderen.  Deze  zijn echter niet gelijkmatig verdeeld over de periode 2005 - 2014. Na één geval van MDR-TB bij een achtjarig jongetje in 2005 deed zich geen enkel geval van MDR- TB meer voor bij kinderen tot 2012. In dat jaar werd een zevenjarig jongetje gediagnosticeerd, gevolgd in 2014 door 2 jongetjes van respectievelijk 2 en 3 jaar en 1 meisje van 12 jaar. Indien de laatste drie jaren apart bekeken worden, bedraagt het percentage kinderen 4/47 = 8,5%.

Bij de 162 MDR-TB-patiënten zijn er slechts 13 Belgen (8,0%). De 149 niet-Belgen komen uit 45 landen. De oorsprong van deze patiënten wisselt naargelang de jaren (figuur 4). Dit zou te maken kunnen hebben met wisselende migratiepatronen maar dergelijke analyse valt  buiten  de  scope  van  dit  artikel.  De  variaties  in figuur 4 weerspiegelen de variaties in  figuur  3.  Hoe ernstiger het resistentiepatroon, hoe hoger de waarschijnlijkheid dat de patiënt afkomstig is uit Oost-Europa of de voormalige Sovjetunie. Het meest uitgesproken voor de XDR-TB-patiënten is dat zij afkomstig zijn uit slechts vijf landen uit de ex-USSR, het merendeel uit Tsjetsjenië in de Russische Federatie (7 patiënten) en Georgië (7 patiënten), en verder telkens 1 patiënt uit Armenië, Wit-Rusland en Oekraïne.

De ernst van de resistentiepatronen wordt mee bepaald door de therapiegeschiedenis van de MDR-TB-patiënten (4). Het percentage dat eerder behandeld was, bedroeg 82,4% (14/17) bij de XDR-TB-patiënten, 33,3% (15/45) bij de pre-XDR-TB-patiënten en 36,0% (36/100) bij de overige MDR-TB-patiënten (significant verschil: p=0,001, chi-square test). Het percentage van de  eerder  behandelde  patiënten  dat tweedelijnsgeneesmiddelen toegediend had ge- kregen, bedroeg respectievelijk 64,3% (9/15), 28,7% (4/15) en 11,1% (4/36) bij de XDR-, pre-XDR- en overige MDR-TB-patiënten (significant verschil: p=0,001, chi- square test).

Figuur 2 Antibiogramresultaten van de 17 extensief-resistente tuberculosestammen 2005 - 2014, uitgedrukt als aantal geteste antibiotica waaraan de stam resistent is

Antibiogramresultaten van de 17 extensief-resistente tuberculosestammen 2005-2014, uitgedrukt als aantal geteste antibiotica waaraan de stam resistent is

Figuur 3 De percentages van de gemelde extensief-resistente, pre-extensief-resistente - en overige multidrug-resistente tuberculosepatiënten in België 2005 - 2014

De percentages van de gemelde extensief-resistente, pre-extensief-resistente - en overige multidrug-resistente tuberculosepatiënten in België 2005-2014

Figuur 4 Origine van de 149 niet-Belgische multidrug-resistente tuberculosepatiënten in België 2005-2014

Origine van de 149 niet-Belgische multidrug-resistente tuberculosepatiënten in België 2005-2014

HIV-testresultaten zijn beschikbaar voor 139 (85,8%) van de 162 MDR-TB-patiënten. Vijftien bleken sero- positief (10,8%). Dit percentage bedroeg 6,7% (1/15) voor de XDR-, 12,5% (5/40) voor de pre-XDR- en  10,7% (9/84) voor de overige MDR-TB-patiënten. Deze verschillen zijn niet significant (p=0,842, chi-square test).

Transmissie

De tuberkelbacillen van alle MDR-TB-patiënten in België worden gegenotypeerd (5). De huidige genotypering is gebaseerd op 24 loci MIRU-VNTR  plus spoligotyping. Die moeten volledig identiek zijn om deel uit te maken van eenzelfde cluster.  Dit is  een belangrijk hulpmiddel, naast het epidemiologisch onderzoek, om na te gaan of er actieve transmissie van de TB-bacil heeft plaatsgevonden. Personen bij wie de bacillen een identiek genotype hebben, behoren tot een “cluster”. Van de 162 patiënten 2005 - 2014 maken 84 (51,9%) geen deel uit van een cluster. Hun bacillen vertonen een uniek genotype en er kan niet nagegaan worden hoe de besmetting gebeurd is. Ook bij personen die wel deel uitmaken van een cluster is het vaak moeilijk te achterhalen hoe de transmissie heeft plaatsgevonden. Het gaat  om  78  patiënten  die behoren tot 22 clusters. Het kan hierbij gaan om clusters van slechts 2 personen, maar ook om clusters van meer dan 20 personen.

In de meeste clusters is het onmogelijk het index- geval te identificeren of een gemeenschappelijke blootstelling van de clusterleden aan te tonen. Vaak  is het enige dat de personen in een cluster gemeen hebben hun land van herkomst. Veel van de MDR-TB-patiënten zijn hoogstwaarschijnlijk in hun land  van oorsprong  besmet.  Sinds  2005  konden  slechts 4 gevallen van bewezen MDR-transmissie in België geïdentificeerd worden. Steeds ging het om personen die nauw en intensief contact hadden met een besmettelijke MDR-TB-patiënt; een ziekenhelper die dagelijks eten kwam brengen aan een in het ziekenhuis opgenomen patiënt van wie de MDR-status niet gekend was, een ziekenhuistechnicus die reparaties uitvoerde in de kamer van een patiënt die als niet-besmettelijk werd beschouwd; een moeder die haar zoon besmette en een oom die zijn neef besmette. Tot op heden kan geen enkel geval  van  transmissie  van  MDR-kiemen in de algemene bevolking aangetoond worden. Deze observatie ligt in de lijn van de resultaten van een transmissiestudie uitgevoerd onder alle TB-patiënten in Brussel in 2003-2004 en wordt bevestigd in een review van de gegevens van 9 Europese landen (6, 7).

Behandelingsresultaten

De behandeling van MDR-TB in België is geïndividualiseerd,  waarbij  rekening  gehouden  wordt   met  de resultaten van het antibiogram, de anti-TB- behandelingsantecedenten en klinische overwegingen betreffende geneesmiddelentolerantie, bijvoorbeeld in geval van een concomitante aandoening.

Wegens de lange duurtijd van de MDR-TB-behandeling zijn er op het moment dat dit artikel gepubliceerd werd, nog geen resultaten beschikbaar voor de patiënten van de cohorte 2014. Van de 150 MDR- TB-patiënten 2005 - 2013  werden  10  patiënten nooit behandeld omdat 5 patiënten reeds overleden waren en 5 patiënten België reeds verlaten hadden vooraleer het MDR-TB-resultaat gekend was. Vier patiënten hebben hun behandeling op het moment van publicatie van dit artikel nog niet beëindigd. Dank zij de recent beschikbare Genexpert®-technologie is het thans mogelijk de tijd tussen eerste staalafname en het verkrijgen van het eerste resistentieresultaat aanzienlijk in te korten (8).

Van 136 van de 150 patiënten die hun behandeling gestart zijn in 2005 - 2013 is het behandelingsresultaat gekend ( tabel 1). De resultaten vanaf 2005 kunnen vergeleken worden met die van de periode 2001 - 2004, toen BELTA-TBnet nog niet bestond (figuur 5). MDR-patiënten die gediagnosticeerd waren vóór 2001 werden niet mee geanalyseerd omdat er voor deze gevallen geen complete dossiers beschikbaar zijn. Beide groepen zijn vergelijkbaar qua leeftijd, geslacht, origine en sociale situatie. Het therapiesucces bedroeg 39/58= 67,2% in de periode vóór 2005 tegenover 86,8% erna. Dit verschil is statistisch significant (p = 0,003; Fisher’s exact test, tweezijdig). Nochtans waren de resistentiepatronen in de periode 2001-2004 beduidend minder ernstig dan erna: slechts 12,1% pre-XDR en XDR vóór 2005 tegenover 40,4% erna (p<0,001; chi-square test).

Tijdens de periode 2001-2004 overleden beide XDR-TB- patiënten en van de 5 pre-XDR-TB-patiënten is slechts 1 patiënt genezen; drie  patiënten  zijn  verdwenen  en 1 is overleden. Na het opstarten  van  BELTA-TBnet in 2005, zijn 11 van de 13 XDR-TB-patiënten genezen (84,6%) evenals 24 van de 29 pre-XDR-TB- patiënten (82,8%) en 56 van de 65 andere MDR-TB- patiënten (86,2%). Wat vooral opvalt in tabel 1 is dat het therapiesucces gelijkaardig is in de 3 groepen niettegenstaande het feit dat XDR-TB-patiënten veel moeilijker te behandelen zijn dan patiënten zonder tweedelijnsresistentie. Bij het behandelen van  de  118 patiënten die hun therapie met succes beëindigd hebben, blijkt dat het aantal toegediende anti-TB- geneesmiddelen, de duur van de behandeling en de duur van de ziekenhuisopnameperiode toenemen naargelang de ernst van het resistentiepatroon (tabel 2).

Genexpert® is een toestel dat toelaat op een gebruiksvriendelijke en veilige manier de aan- wezigheid van bepaalde micro-organismen in een staal op te sporen door middel van een real time PCR die minder dan 2 uur vergt. Hiervoor wordt gebruik gemaakt van cartridges die lijken op inktpatronen. Het Mycobacterium tuberculo- sis complex/rifampincineresistentie (MTB/RIF)- patroon laat toe TB te diagnosticeren door het aantonen van de aanwezigheid van het rpoB-gen in het geteste staal, en gaat terzelfder tijd mu- taties opsporen in datzelfde rpoB-gen die wijzen op rifampicineresistentie (RR). Het is vooral deze laatste functie die nuttig is in België.

Indien bij een nieuw gediagnosticeerde TB-pati- ent een vermoeden van MDR-TB rijst, laat Gen- expert® MTB/RIF toe dit vermoeden te bevestigen door het aantonen van RR. Monoresistentie aan rifampicine komt weinig voor. Veelal gaat ze gepaard met isoniazideresistentie. Indien Gen- expert® MTB/RIF een RR testresultaat geeft, kan dat beschouwd worden als een proxy-indicator voor MDR-TB. Er hoeft dan ook niet gewacht te worden op cultuurgroei en antibiogram om een empirische MDR-TB-behandeling op te starten. Een cultuur en een uitgebreid antibiogram blijven wel noodzakelijk om een optimaal geïndividualiseerd therapieschema op te stellen.

De Genexpert® MTB/RIF-test wordt in bepaalde omstandigheden vergoed door de  mutualiteit. In gevallen waarin het ziekenfonds niet tussen- komt en bij mensen zonder sociale dekking kan BELTA-TBnet de test ten laste nemen indien die werd uitgevoerd omwille van een vermoeden van MDR-TB. De MDR-werkgroep van het Weten- schappelijk Comité Tuberculose werkt aan een advies hierover dat op de website www.belta.be zal geplaatst worden zodra het gefinaliseerd is.

De vaststellingen in tabel 2 liggen in de lijn der verwachtingen.  Bij de behandelingsduur vallen wel een aantal erg korte en erg lange tijden op.  Een pre-XDR-TB-patiënt  werd  slechts  gedurende  5,2 maanden behandeld wegens veralgemeende geneesmiddelenintolerantie. Nauwgezette opvolging gedurende meer dan 2 jaar bracht geen recidief aan het licht. Bij 2 pre-XDR-TB-patiënten werd de behandeling meer dan 3 jaar verdergezet wegens het uitblijven van negatieve culturen. Een XDR-TB-patiënte en een van de overige MDR-TB-patiënten werden ook gedurende meer dan 3 jaar behandeld, maar dit was te wijten aan een therapie-onderbreking wegens zwangerschap.

Verschillen treden ook op naargelang de lokalisatie van de TB. De mediane duur van respectievelijk de behandelings- en de ziekenhuisopnameperiode is korter in geval van extrapulmonale TB (18,5 maanden en 1,0 maand) dan bij pulmonale TB (met of zonder bijkomende extrapulmonale lokalisatie): 20,5 maanden en 3,9 maanden.

Bij de gegevens  over  ziekenhuisopnameduur  valt  op dat een aantal patiënten nooit in een ziekenhuis opgenomen werden. Het gaat om 10 patiënten die noch een XDR noch een pre-XDR-resistentiepatroon vertoonden. Zeven van hen hadden een niet-besmettelijke extrapulmonale TB. De 3  patiënten  met pulmonale TB waren voldoende gemotiveerd en gedisciplineerd om thuis in respiratoire afzondering te verblijven.

Tabel 1 Behandelingsresultaat naargelang het resistentiepatroon van de patiënten in 2005 - 2013 cohortes met een behandelingsresultaat

  XDR* Pre-XDR** Overige MDR*** Totaal
Therapiesucces 13 (86,7%) 34 (85,0%) 71 (87,7%) 118 (86,8%)
Overleden tijdens behandeling 0 1 3 4
Verdwenen tijdens behandeling 0 3 3 6
Therapiefalen 2 0 0 2
Getransfereerd naar buitenland 0 2 4 6
Totaal 15 40 81 136

*extensief drugresistent; **pre-extensief drugresistent,***multidrug-resistent

Naast het aantal geneesmiddelen, de ziekenhuis- opname- en behandelingsduur verschilde ook het behandelingsschema naargelang de ernst van de resistentie (zie tabel 3). In de periode 2005-2006 waren nog geen nieuwe moleculen  beschikbaar. Vanaf 2007 werden zowel linezolid (LZD) als meropenem in combinatie met clavulaanzuur (MRP/ CL) voorgeschreven (9,10). Bedaquiline (BQL) kon vanaf 2012 aangevraagd worden als “gebruik  van  nog niet erkend geneesmiddel”, en is sinds 2014 beschikbaar op de Belgische markt (11). Tabel 3  toont aan dat 100% (15/15) van de XDR-TB-patiënten sinds 2007 zowel LZD als MRP/CL toegediend kregen. Bij de pre-XDR en de overige MDR-TB-patiënten bedroegen de respectievelijke percentages 78,9% (30/38) en 32,4% (23/71) voor LZD en 10,5% (4/38) en 0,0% voor MRP/CL. Van de 5 patiënten die met BQL behandeld werden, hebben er 3 met succes hun behandeling beëindigd. De 2 overige patiënten waren nog in behandeling maar evolueerden op het moment van publicatie van dit artikel gunstig. Wat hier bij opvalt, is dat BQL niet werd voorgeschreven aan de XDR-TB- patiënten maar aan patiënten met minder ernstige resistentiepatronen die intolerantie aan 2 of meer tweedelijnsgeneesmiddelen vertoonden. Tenslotte werd in 6 welbepaalde gevallen een chi- rurgische ingreep uitgevoerd om het genezingsproces te  bevorderen:  een  pneumectomie  bij  4 XDR-TB-patiënten en een lobectomie bij een pre-XDR-patiënt en bij een van de overige MDR-TB-patiënten.

Figuur 5 Vergelijking van therapiesucces en ernst van de resistentiepatronen van multidrug-resistente tuberculosepatiënten 2001 - 2004 vóór BELTA-TBnet en 2005 - 2013 na BELTA-TBnet in België

Vergelijking van therapiesucces en ernst van de resistentiepatronen van MDR TB-patiënten

 

Tabel 2 Het aantal geneesmiddelen in het behandelingsschema, de behandelingsduur in maanden en de ziekenhuisopnameduur in maanden, naargelang de ernst van het resistentiepatroon

  XDR* pre-XDR** Overige MDR Totaal
Gemiddeld aantal geneesmiddelen per patiênt 7 6,3 4,9 5,6
Behandelingsduur in maanden (mediaan) 24,5 20,3 19,2 20,3
Ziekenhuisopnameduur in maanden (mediaan) 5,3 4,2 2,1 3,3

*extensief drugresistent, **multidrug-resistent

Tabel 3 Patiënten behandeld met linezolid, meropenem/clavulaanzuur en bedaquiline naargelang de ernst van het resistentiepatroon, in de cohortes 2005 - 2014 van de patiënten bij wie een multiresistente tuberculosetherapie opgestart is

*linezolid, **meropenem/clavulaanzuur, ***bedaquiline, ****extensief drugresistent, *****pre-extensief resistent

Patiëntencohortes Voorgeschreven geneesmiddelen Resistentiepatroon
LZD* MRP/CL** BQL*** XDR**** Pre-XDR***** Overige MDR Totaal
2005-2006 neen neen neen 1 4 23 28
2007-2011 neen neen neen 0 8 28 36
ja neen neen 0 16 12 28
ja ja neen 12 2 1 15
2012-2014 neen neen neen 0 0 20 20
ja neen neen 0 8 9 17
ja ja neen 3 0 0 3
ja neen ja 0 2 1 3
ja ja ja 0 2 0 2
Totaal       16 42 94 152
Delamanid (Deltyba®) is eveneens een nieuw anti-TB-geneesmiddel. De firma heeft een Europese licentie gekregen, maar het product is niet op de markt in België. De wetenschappelijke literatuur betreffende delamanid is beperkt, maar het zou dezelfde indicaties hebben als bedaquiline (12). De firma raadt het simultaan gebruik van de 2 geneesmiddelen af. Beide producten zijn ongeveer even duur, maar er is meer informatie beschikbaar over bedaquiline, dat ook een stuk vlotter te verkrijgen is dan delamanid. Op dit moment beveelt de MDR-werkgroep het gebruik van dela- manid aan bij patiënten die om welke reden dan ook bedaquiline niet kunnen nemen.

Er werd ook nagegaan of de HIV-status van de patiënt van invloed was op het behandelingsresultaat. Volgens de literatuur hebben seropositieve TB-patiënten een lagere genezingskans dan seronegatieve patiënten (13). Het HIV-testresultaat is gekend  voor  120  van de 136  MDR-TB-patiënten  2005  -  2013  van  wie  het behandelingsresultaat voorhanden is. Dertien patiënten bleken seropositief (10,9%). Elf van de 13 seropositieve (84,6%) en 94 van de 107 seronegatieve patiënten (88,0%) zijn genezen. Het verschil is niet- significant (p=0,74; Fisher’s exact test, tweezijdig).

Bedaquiline (Sirturo®) is het eerste nieuwe anti-TB- geneesmiddel sinds meer dan 40 jaar. Het is totaal verschillend van de andere anti-TB-molecules. Het is verkrijgbaar in België maar enkel via de zieken- huisapotheek, en het wordt niet terugbetaald door de ziekteverzekering. BELTA-TBnet kan het dure bedaquiline ten laste nemen mits de MDR- werkgroep van het Wetenschappelijk Comité Tuberculose een positief advies geeft. De MDR werkgroep heeft in dat verband een protocol voor het gebruik van bedaquiline opgesteld in België. Voor meer informatie over het geneesmiddel, kan BELTA-TBnet gecontacteerd worden (02 510 60 97, info@belta.be).

Gegevens betreffende nevenwerkingen van de anti-TB-geneesmiddelen worden niet verzameld in het kader van BELTA-TBnet. Ze zijn wel te vinden in de patiëntendossiers  die  worden  bijgehouden  door   de clinici die de patiënten opvolgen. In het Sint- Pieterziekenhuis in Brussel, dat een groot deel van de MDR-TB-patiënten in België behandelt, werden  de dossiers van 84 MDR-TB-patiënten, behandeld  van 1996 tot 2010, geanalyseerd (14). Gastrointestinale en otovestibulaire klachten kwamen het meest voor. Linezolid was verantwoordelijk voor de meest ernstige nevenwerkingen. Cycloserine werd relatief goed verdragen en nevenwerkingen gelinkt aan meropenem werden niet vermeld. De ernstige nevenwerkingen noodzaakten vaak het stopzetten en vervangen van het verantwoordelijk geneesmiddel of een aanpassing van de dosis. Dit had geen impact op de behandelingsresultaten en leidde evenmin tot een toename van therapiefalen.

Bespreking

De laatste 10 jaar  is  het  aantal  MDR-TB-patiënten in België niet toegenomen. Het doomsday scenario waarvoor gevreesd werd, is uitgebleven. Met een gemiddelde van  16,2  gevallen  per  jaar,  of  1,6%  van het totaal aantal TB-patiënten, blijft het MDR- probleem beheersbaar. Uit de patiëntengegevens blijkt dat vooral aan MDR-TB moet gedacht worden bij personen  afkomstig  uit  hoge-incidentielanden die reeds behandeld werden voor TB, zeker indien er tweedelijnsgeneesmiddelen toegediend werden. Bij verdenking op MDR-TB is het aanbevolen om meteen een Genexpert®MTB/RIF-test aan te vragen in afwachting van de cultuur- en antibiogramresultaten.

De MDR-TB-patiënten van niet-Belgische oorsprong zijn aanzienlijk jonger dan de Belgische.  Dit  heeft  ten eerste maken  met  het  feit  dat  ze  afkomstig  zijn uit landen waar MDR-TB veel voorkomt en de bevolkingspiramide een brede basis vertoont (met tot 50% kinderen), terwijl TB zich in die landen bij voorkeur manifesteert bij jongvolwassenen en het economisch actief bevolkingssegment. Daarnaast dient ook opgemerkt te worden dat het net die leeftijdsgroep is die het meest aanwezig is bij inkomende migranten.

Maar ook bij zeer jonge kinderen wordt er MDR-TB en zelfs pre-XDR-TB gevonden. Het is weinig waarschijnlijk dat een kind verworven resistentie heeft ontwikkeld wegens een eerdere inadequate anti-TB-behandeling. Veelal gaat het bij kinderen om primaire resistentie als gevolg van een infectie met reeds resistente bacillen afkomstig van een  besmettelijke  MDR-TB-patiënt.  Dit betekent dat de vraag of preventieve therapie aangewezen is bij kinderen die in contact kwamen met een besmettelijke MDR-TB-patiënt meer dan  ooit aan de orde is. De MDR-Werkgroep van het Wetenschappelijke Comité Tuberculose van BELTA, VRGT en FARES heeft recent aanbevelingen in dit verband geactualiseerd.

Hoewel er geen stijging is van het aantal MDR-TB- patiënten, is er wel een toename van de ernst van de resistentiepatronen, die soms zo uitgebreid kunnen zijn dat de vraag rijst of dergelijke pre-XDR- en XDR-stammen nog wel behandelbaar zijn. De Wereldgezondheidsorganisatie hanteert als streefdoel een therapiesuccespercentage van 85% voor niet- resistente en 70% voor MDR-TB-gevallen. Terwijl veel landen, ook in de derde wereld, een genezingsgraad >85% halen voor de nieuw-geregistreerde TB- patiënten, bedraagt het therapiesuccespercentage wereldwijd slechts 48% bij de MDR- en 22% bij de XDR-TB-patiënten (15). Een systematisch overzicht van 13 studies toonde een therapiesuccespercentage van 65% bij XDR-TB-patiënten die HIV-negatief waren en gevolgd werden door een goed functionerend programma, en een meta-analyse van de therapie- resultaten  van  de  MDR-TB-patiënten in 26 centra gaf een succespercentage van 40% voor de XDR-TB- patiënten (16, 17). In België worden echter aanzienlijk betere resultaten bereikt, zowel voor de MDR-TB- patiënten in het algemeen (86,8%) als voor de XDR-TB- patiënten afzonderlijk (86,7%). Er zijn geen redenen om aan te nemen dat TB in België weer een ongeneeslijke ziekte zal worden.

Aanbevelingen betreffende de preventieve behandeling van kinderen die contact hadden met een bewezen geval van multidrugresistente tuberculose

  • Indien de tuberculinetest negatief is op het moment van het eerste contactonderzoek: de tuberculinetest herhalen na 2 tot 3 maanden. Geen enkele preventieve behandeling wordt aanbevolen.
  • Indien de tuberculinetest positief is, hetzij op het moment van het eerste contactonderzoek hetzij bij het tweede onderzoek:

- Indien ouder dan 5 jaar en immunocompetent: geen profylaxe. Klinische en radiologische opvolging om de 6 maanden gedurende 2 jaar is absoluut noodzakelijk.

- Indien jonger dan 5 jaar of immunodeficiënt op eender welke leeftijd: preventieve bi-therapie gebaseerd op het antibiogram van het indexgeval. Hoewel de wetenschappelijke evidentie beperkt is, verdient de associatie van een quinolone met een andere molecule waaraan de stam van het indexgeval gevoelig is de voorkeur. In geval van resistentie aan de quinolones (pre-XDR of XDR) zijn de mogelijkheden beperkt. Om eventuele opties te bespreken, kan men contact opnemen met BELTA-TBnet (02 510 60 97, info@belta. be), VRGT of FARES die de vraag aan de MDR-TB experts zullen voorleggen.

Het relatief lage percentage van HIV-positieve MDR-TB-patiënten (9,2%), ook bij XDR-TB, draagt hier waarschijnlijk toe bij. De associatie MDR-TB/HIV-infectie is reeds langer gekend maar in de literatuur wordt ook gewag gemaakt van een associatie XDR-TB en HIV (18, 19). In België is geen verband aantoonbaar tussen de ernst van het resistentiepatroon en seropositiviteit. Dit kan deels verklaard worden door de oorsprong van de patiënten: in sub-Sahara Afrika komt de associatie TB/HIV frequent voor maar zijn  de resistentiepatronen minder uitgebreid. In de voormalige Sovjet-Unie is de situatie omgekeerd, met minder HIV-infectie maar meer ernstige resistentiepatronen, wat geïllustreerd wordt door het feit dat alle XDR-TB-gevallen in België afkomstig zijn uit de ex-USSR (20).

De belangrijkste factor die meespeelt in de uitstekende therapieresultaten in België is echter de kwaliteit van de patiëntenopvang en -opvolging. Hoe ernstiger het resistentiepatroon, hoe meer geneesmiddelen worden voorgeschreven, hoe langer de ziekenhuisopnameduur en de totale behandelingstijd duren en hoe meer beroep gedaan wordt op “derdelijnsgeneesmiddelen” zoals linezolid, meropenem/clavulanaat en recent ook bedaquiline.

Daarnaast zijn er ook tal van kwalitatieve factoren  die een belangrijke rol spelen. De belangrijkste is zonder twijfel de toewijding en het professionalisme van  alle  gezondheidswerkers  die  zich  inzetten   voor het welzijn van  de  TB-patiënten,  niet  alleen  op medisch maar ook op sociaal en psychologisch vlak. Artsen, verpleegkundigen, sociale werkers en andere paramedici van VRGT en FARES, Agentschap Zorg en Gezondheid in Vlaanderen, de Federale Gezondheidsinspecties in Brussel en Wallonië, de talrijke ziekenhuizen waar TB-patiënten verzorgd worden, de opvangcentra onder andere van Fedasil en het Rode Kruis, de OCMW’s en de vele apothekers gaan geen inspanning uit de weg om er voor te zorgen dat de patiënten tijdig hun geneesmiddelen krijgen. De uitstekende communicatie en samenwerking tussen al deze actoren staat garant voor een goede therapietrouw en een aangepaste sociale opvang.

In dit verband moet ook BELTA-TBnet worden vermeld. Dit project werd door de Wereldgezondheidsorga- nisatie gekozen als voorbeeld van “best practice” op gebied van MDR-management (21). Het doet veel meer dan het in de inleiding beschreven wegnemen van de financiële obstakels. Aangezien alle MDR-TB-patiënten bij BELTA-TBnet ingeschreven worden omwille van het ten laste nemen van hun behandeling, is het project uitgegroeid tot een soort van centraal aanspreekpunt voor alles wat met MDR-TB te maken heeft. Hierdoor werd het MDR-TB-netwerk versterkt, het doorstromen van onderzoeksresultaten versneld, vlugger gerea- geerd op dreigende geneesmiddelentekorten en kan meteen geantwoord worden op medisch-technische vragen. Dit laatste is mogelijk omdat in  het  kader van het Wetenschappelijk Comité Tuberculose een MDR-werkgroep werd opgericht die zich buigt over de klinische en programmatische aspecten van MDR- TB-management. Dit heeft onder andere geleid tot een aantal aanpassingen in het BELTA-TBnet protocol. Ook de aanbevelingen die in dit artikel aangehaald worden, betreffende bedaquiline en delamanid, GeneXpert® en preventieve therapie voor kinderen die contact hebben met MDR-TB-patiënten, zijn tot stand gekomen dankzij de MDR-werkgroep.

Besluit

Als algemeen besluit kan gesteld worden dat MDR- en XDR-TB aanwezig zijn in België, maar de aantallen blijven binnen de perken en er  is  geen  aanwijzing dat ze zouden toenemen. Bovendien worden de patiënten, ook in geval van XDR-TB, met goed gevolg behandeld. Dit is te danken  aan  de  inspanningen  die alle personen, organisaties en instellingen die te maken hebben met het management van MDR-TB,  zich getroosten. De mooie resultaten die behaald worden, geven voldoening, maar dat mag geen reden zijn om de aandacht te laten verslappen. De WGO vergelijkt MDR-TB met een tikkende tijdbom. Het is dan ook noodzakelijk dat alle inspanningen in verband met MDR-TB goed worden volgehouden. Daarnaast mag er nooit uit het oog verloren worden dat het vroegtijdig opsporen en adequaat behandelen van TB op het moment dat de bacterie nog volledig gevoelig is, de beste garantie biedt om MDR-TB te voorkomen.

Trefwoorden: Mycobacterium tuberculosis, Tuberculose

Literatuurreferenties

  1. WHO. Global Tuberculosis Report 2014. WHO, Geneva 2014. WHO/HTM/TB/2014.08. www.who.int/tb/ publications/global_report/en/
  2. Gandhi NR, Nunn P, Dheda K, Schaaf HS, Zignol M, Soolingen D van et al. Multidrug-resistant and extensively drug-resistant tuberculosis: a threat to global control of tuberculosis. Lancet 2010;375:1830- 43.
  3. VRGT. Tuberculoseregister België 2005 tot 2013. VRGT, Eendrachtstraat 56, 1050 Brussel. www.vrgt. be/tuberculose/downloads/tuberculoseregisters
  4. Dalton T, Cegielski P, Akksilp S, Asencios L, Campos Caoili J, Cho SN, et al. Prevalence of and risk factors for resistance to second-line drugs in people with multidrug-resistant tuberculosis in eight countries: a prospective cohort study. Lancet 2012;380:1406-17.
  5. Stoffels K, Allix-Béguec C, Groenen G, Wanlin M, Berkvens D, Mathys V, et al. From multidrug- to extensively drug-resistant tuberculosis: a 15- year nationwide study. PLoS One; 2013 May 09:8(5):e63128. doi:10.1371/journal.pone.0063128.
  6.  Allix-Béguec C, Supply P, Wanlin M, Bifani P, Fauville-Dufaux M. Standardised PCR-based molecular epidemiology of tuberculosis. Eur Respir J 2008;31:5:1077-84.
  7. Sandgren A, Sañé Schepisi M, Sotgiu G, Huitric E, Migliori GB, Manissero D, et al. Tuberculosis transmission between foreign- and native-born populations in the EU/EEA: a systematic review. Eur Respir J 2014;43:1159-71.
  8. WHO. Automated real-time nucleic acid amplification technology for rapid and simultaneous detection of tuberculosis and rifampicin resistance: Xpert MTB/RIF assay for the diagnosis of pulmonary and extrapulmonary TB in adults and children. Policy update. WHO/HTM/TB/2013.16. World Health Organization, Geneva, 2013. http://apps.who.int/iris/ bitstream/10665/112472/1/9789241506335_eng.pdf
  9. Sotgiu G, Centis R, D’Ambrosio L, Alffenaar JW, Anger HA, Caminero JA, et al. Efficacy, safety and tolerability of linezolid containing regimens in treating MDR-TB and XDR-TB: systematic review and meta-analysis. Eur Respir J 2012;40:1430-42.
  10. Payen MC, De Wit S, Martin C, Sergysels R, Muylle I, Van Laethem Y, et al. Clinical use of the meropenem- clavulanate combination for extensively drug-resistant tuberculosis. Int J Tuberc Lung Dis 2012;16 (4):558-60.
  11. WHO. The use of bedaquiline in the treatment of multidrug-resistant tuberculosis. Interim policy guidance. WHO/HTM/TB/2013.6. World Health Organization, Geneva, 2013. http://apps.who.int/ iris/bitstream/10665/84879/1/9789241505482_eng. pdf?ua=1&ua=1
  12. WHO. The use of delamanid in the treatment of multidrug-resistant tuberculosis. Interim policy guidance. WHO/HTM/TB2014.23. World Health Organization, Geneva, 2014. http://apps.who.int/iris/ bitstream/10665/137334/1/WHO_HTM_TB_2014.23_ eng.pdf?ua=1&ua=1&ua=1
  13.  Corbett EI, Watt CJ, Walker N, Maher D, Williams BG, Raviglione MC, et al. The growing burden of tuberculosis. Global trends and interactions with the HIV epidemic. Arch Intern Med 2003;163:1009-21.
  14. Heurck R van, MC Payen, S De Wit, N Clumeck. Epidemiology of MDR-TB in a Belgian Infectious Diseases Unit: a 15 years review. Acta Clin Belg 2013;68 (5),321-4.
  15.  WHO. Multidrug-resistant tuberculosis (MDR-TB). Update 2014. World Health Organisation, Geneva, 2014. www.who.int/tb/challenges/mdr/mdr_tb_ factsheet.pdf
  16. Sotgiu G, Ferrara G, Matteelli A, Richardson MD, Centis R, Ruesch-Gerdes S et al. Epidemiology and clinical management of XDR-TB: a systematic review by TBNET. Eur Respir J 2009;33:871-81.
  17. Falzon D, Gandhi N, Migliori GB, Sotgiu G, Cox H, Holtz TH et al. Resistance to fluoroquinolones and second- line injectable drugs: impact on MDR-TB outcomes. Eur Respir J 2013;42:156-68.
  18. Palmero DJ. Multi-drug resistant tuberculosis and HIV/AIDS. In: Palomino JC, Leão SC, Ritacco V, eds. Tuberculosis 2007. From basic science to patient care; pp. 568-73. www.freebooks4doctors.com/pdf/ tuberculosis2007.pdf
  19. Andrews JR, Shah NS, Weissman D, Moll AP, Friedland G, Gandhi NR. Predictors of multidrug- and extensively drug-resistant tuberculosis in a high HIV prevalence community. PLoS One; 2010 Dec 29:5(12): e15735. doi:10.1371/journal.pone.0015735.
  20. UNAIDS. Global Report. UNAIDS report on the global AIDS epidemic 2013. UNAIDS / JC2502/1/E. Joint United Nations Programme on HIV/AIDS (UNAIDS), Geneva, 2013. www.unaids.org/sites/default/files/ media_asset/UNAIDS_Global_Report_2013_en_1.pdf
  21. WHO. Best practices in prevention, control and care for drug-resistant tuberculosis. A resource for the continued implementation of the Consolidated Action Plan to Prevent and Combat Multidrug- and Extensively Drug-Resistant Tuberculosis in the WHO European Region, 2011–2015. World Health Organization, Geneva, 2013. http://www.euro.who.int/en/%20publications/abstracts/best-practices-in-prevention,-%20control-and-care-for-drug-resistant-tuberculosis
  • 1. Belgian Lung and Tuberculosis Association, Eendrachtstraat 56, 1050 Brussel, e-mail: guido.groenen@belta.be
  • 2. Vlaamse Vereniging voor Respiratoire Gezondheidszorg en Tuberculosebestrijding.
  • 3. FARES (Fonds des Affections Respiratoires)
  • 4. Veterinaire Entomologie, Instituut Tropische Geneeskunde, Antwerpen